如何确定家族遗传病的基因突变位点?要做全外显子检测吗?

当家族遗传病如影随形却病因不明时，精准锁定致病基因突变位点成为阻断遗传链条的关键——全外显子检测能否成为解开这一谜题的“基因钥匙”?

临床评估与家系分析

• 收集家族史：绘制详细家系图，明确遗传模式(常染色体显性/隐性、X连锁、线粒体遗传等)。
• 临床表型分析：明确疾病特征(如发病年龄、器官受累情况)，匹配已知遗传病数据库(如OMIM)。

选择基因检测策略

1.靶向基因检测(已知明确候选基因)

适用场景：疾病与特定基因强相关(如亨廷顿病的HTT基因)。

方法：Sanger测序或靶向Panel测序。

优点：成本低、解读简单。

2.全外显子组测序(WES)

适用场景：

• 疾病异质性强(如先天性耳聋、肌营养不良等涉及多个基因);
• 靶向检测未发现致病突变。

覆盖范围：检测所有编码蛋白的外显子区域(约1%基因组，但涵盖85%的已知致病突变)。

优点：平衡成本与检出率，可发现新候选基因。

局限性：可能遗漏非编码区、拷贝数变异(CNV)或结构变异。

3.全基因组测序(WGS)

• 适用场景：WES阴性但高度怀疑遗传病因，需检测非编码区、调控区域或复杂变异。
• 优点：覆盖更全面，但成本高且数据解读复杂。

4.特殊变异检测

• 动态突变：如脆性X综合征(CGG重复)，需特殊PCR或Southern blot。
• 线粒体突变：需线粒体基因组测序。

数据分析与验证

生物信息学过滤：

• 剔除常见多态性(参考gnomAD等数据库);
• 保留符合遗传模式的变异(如显性遗传需杂合突变);
• 关注致病性评级(ACMG分类)。

家系共分离分析：验证突变与疾病表型的共遗传。

功能实验：必要时通过细胞或动物模型验证突变功能。

后续步骤

• 阴性结果处理：考虑WGS、RNA测序或长读长测序(检测非编码区或复杂变异)。
• 遗传咨询：解释结果对家族成员的风险及产前诊断选项。

是否选择全外显子检测?

推荐WES的情况：

• 疾病基因未知或涉及多个基因;
• 家族中先证者需全面筛查;
• 靶向检测阴性但临床仍怀疑遗传病因。

若家系中已有确诊患者且突变已知，可直接靶向检测其他成员。

*图文内容仅供学习参考，不能作为诊断依据，个体有差异，如有不适请前往正规医院就诊!